Le concept de l’équivalence substantielle a été introduit par l’OCDE en 1993 en tant qu’outil permettant de structurer l’évaluation de la sécurité sanitaire des plantes à ADN recombiné. Si un aliment (une plante) GM ou un ingrédient alimentaire GM est essentiellement semblable à (une plante) un aliment non GM ou à un ingrédient alimentaire non GM existant, il peut être évalué de la même manière que son homologue existant en ce qui concerne la sécurité.
L’approche comparative est censée révéler les différences toxicologiques et immunologiques significatives ainsi que les effets non intentionnels potentiels survenus suite à la modification génétique introduite.
Cette approche a pour objet d’examiner les conséquences de la modification génétique sur la composition nutritionnelle de la plante ou d’un ingrédient dérivé de cette plante et d’établir un niveau de sécurité comparatif par rapport au produit traditionnel de référence ayant un historique d'utilisation sans risque.
L'évaluation doit prendre en compte la variation biologique du comparateur et, par conséquent, un nombre approprié d'échantillons de base doit être analysé. Les comparateurs doivent disposer d’antécédents d'utilisation sûre et partager des caractéristiques agronomiques similaires telles que la croissance, le rendement et résistance aux maladies par rapport à la variété GM. Ces caractéristiques sont ensuite étudiées dans des essais en champs. Il peut donc être extrêmement difficile de détecter les éventuels effets néfastes. Ce concept d’équivalence substantielle, n’essaie pas d’instituer une salubrité absolue, mais de chercher à savoir si les aliments dérivés de plantes génétiquement modifiées sont aussi sûrs que leur équivalent naturel non modifié.